НА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ
Autor: Eno-Martin Lotman, kardioloog, Põhja-Eesti Regionaalhaigla
Südamepuudulikkusega patsientidel esineb sageli kaasuva haigusena 2. tüüpi diabeet.
Teist tüüpi diabeediga patsientidel on ligikaudu kaks korda suurem risk südamepuudulikkuse (SP) tekkeks (1). Faktorid, mis täiskasvanud diabeetikutel on seotud suurema SP-riskiga, on näiteks diabeedi pikem kestus, insuliini kasutamine, halb glükeemiline kontroll, suurem kehamassiindeks, mikroalbuminuuria, vähenenud kreatiniinikliirens, koronaarhaiguse ning perifeersete arterite haiguse esinemine.
Nii südamepuudulikkuse kui 2. tüüpi diabeedi levimus on suurenemas. Diabeediga patsientidel on oluliselt suurenenud kardiovaskulaarne risk. Kuigi halb glükeemiline kontroll on SP riskifaktor, ei ole veresuhkru taseme parema kontrolli seos kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega täielikult selge. Diabeet võib SP tekke riski suurendada mitmeti – kahjustades otseselt müokardi (diabeetiline kardiomüopaatia), kahjustades epikardiaalseid koronaarartereid (isheemiline kardiomüopaatia), põhjustades müokardi hüpertroofiat ning seeläbi lõõgastumishäiret, autonoomset neuropaatiat, perifeersete veresoonte regulatsioonihäireid jm. Lisaks võib ka SP olla suhkurtõve tekke riskifaktor, mille põhjus on tõenäoliselt SP korral tekkiva neurohumoraalse aktivatsiooniga arenev insuliiniresistentsus (1).
Südamepuudulikkuse ravi diabeedi korral
Üldjoontes SP käsitlus diabeedi olemasolust oluliselt ei sõltu: üldine toetav ravi – elustiilimuutused, enesetõhususe suurendamine, palliatsiooni ning füsioteraapia soovitused kehtivad igal juhul. Küll aga esineb teatavaid erinevusi farmakoloogilises käsitluses. SP ja diabeedi vahelised seosed on hästi teada ning on selge, et mitmed südamepuudulikkuse ravimid avaldavad kasulikke toimeid diabeediga patsientidel ning mitmetel uuematel diabeediravimitel on leitud oluline südamepuudulikkuse sümptomaatikat, suremust ning hospitaliseerimisi vähendav toime.
Vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkuse (HFrEF) farmakoloogilise ravi põhijooned on sarnased diabeedi esinemise või selle puudumise korral, sest peaaegu kõikidel SP-ravimite gruppidel on leitud sarnane efektiivsus mõlema patsiendigrupi korral. Esmane farmakoloogiline ravi sisaldab vedeliku ülekoormuse ravi diureetikumidega. Sümptomaatilise (NYHA II–IV) HFrEF-iga patsientidele soovitatava prognoosi parandava medikamentoosse ravi nurgakivid on neurohumoraalsed antagonistid – ravimid, mis takistavad reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi ning sümpaatilise närvisüsteemi aktivatsioonist tingitud ebasoodsaid tulemusi.
Need ravimirühmad on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKEI) või angiotensiiniretseptori blokaatorid (ARB) ja mineralokortikoidiretseptori antagonistid (MRA) ning beetablokaatorid (BB). Need ravimirühmad on parandanud uuringutes HFrEF-iga patsientide elulemust ja vähendanud SP tõttu hospitaliseerimisi. Vastavalt Euroopa Kardioloogide Seltsi SP ravijuhendile on angiotensiiniretseptori neprilüsiini inhibiitori (ARNI) ravimiklassi kuuluv sakubitriil/valsartaan soovitatav AKEI asenduseks, et veelgi vähendada SP-st tingitud hospitaliseerimise ja surma riski ambulatoorsetel HFrEF-patsientidel, kes püsivad sümptomaatilistena (nt õhupuudus, pahkluude piirkonna turse ja väsimus) vaatamata optimaalsele medikamentoossele ravile. Viimastel aastatel avaldatud uuringute põhjal võib järeldada, et lisaks eelmainitud ravimiklassidele omavad naatriumist sõltuva glükoosi kaastransportija 2 (SGLT-2) inhibiitorid südamepuudulikkusega patsientide ravis kasulikke toimeid.
Reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi blokaatorid
Angiotensiinisüsteemi blokaatoritel on kasulikud toimed nii diabeedi kui südamepuudulikkuse ravis ning HFrEF-i korral on nende toime kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele sõltumatu diabeedi olemasolust (1). HFrEF-patsientide AKEI metaanalüüsis, kuhu kaasati 2398 diabeediga ning 10 188 diabeedita patsienti, leiti mõlemas grupis elulemusele kasulik toime. Diabeetiline nefropaatia on diabeedi hilistüsistusena tekkinud neerukahjustus, mida iseloomustab albuminuuria, neerufunktsiooni halvenemine ja kõrge vererõhk (5).
AKEI-d või ARB-i soovitatakse kasutada kroonilise neeruhaiguse ja diabeediga patsientidel, kellel esineb albuminuuria. AKEI-d vähendasid statistiliselt oluliselt albuminuuria teket, võimendasid albuminuuria regressiooni füsioloogilise valguerituseni ja vähendasid lõppstaadiumis neerupuudulikkuse kujunemise tõenäosust võrreldes platseeboga.
ARB-id vähendasid lõppstaadiumis neerupuudulikkuse kujunemise tõenäosust, seerumi kreatiniinitaseme kahekordistumist, proteinuuria teket ning võimendasid mikroalbuminuuria regressiooni normoalbuminuuriani platseeboga võrreldes (2).
Mineralokortikoidiretseptori antagonistid (MRA) parandavad HFrEF-i korral elulemust, kuid spironolaktoon võib võrreldes eplerenooniga marginaalselt tõsta glükeeritud hemoglobiini taset (10).
RAAS-blokaatorite kasutamine vähendab eeldiabeedist diabeedi arenemist paremini kui beetablokaatorite või diureetikumide kasutamine (4).
Angiotensiiniretseptori-neprilüsiini inhibiitorid
Euroopa Kardioloogide Seltsi diabeedi ravijuhendi (4) põhjal on diabeediga HFrEF-patsientidel sakubitriil/valsartaan soovitatav AKEI asemel, kui patsient jääb sümptomaatiliseks vaatamata ravile AKEI, beetablokaatori ja mineralokortikoidiretseptori antagonistiga.
ARNI ravimiklassi toime südame-veresoonkonnale avaldub neprilüsiini lagundatavate peptiidide (nt natriureetiliste peptiidide) taseme tõusuna ja angiotensiin II samaaegse inhibeerimisena valsartaani poolt, see soodustab vasodilatsiooni ja diureesi, inhibeerib reniini ja aldosterooni vabanemist ning vähendab sümpaatilist aktiivsust.
PARADIGM-HF-i uuringus leiti, et ARNI sakubitriil-valsartaan avaldas südamepuudulikkuse tulemusnäitajatele kasulikke toimeid sõltumata glükeemiastaatusest (3). PARADIGM-HF-i uuringu järelanalüüsis leiti, et sakubitriili-valsartaanigrupis oli võrreldes enalapriiligrupiga glükeemia kontroll parem ning vähematel patsientidel tuli diabeediravi tõhustada (12).
Beetablokaatorid
Beetablokaator on soovitatav südamepuudulikkusega ning müokardiinfarkti põdenud diabeetikutel, kui LVEF on < 40%, et ennetada kardiaalset äkksurma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski (4).
Beetablokaatorite metaanalüüsides on leitud HFrEF-i korral sarnased toimed suremuse vähendamisele sõltumata diabeedi olemasolust. Karvediloolil võib olla võrreldes bisoprolooli või metoprolooliga glükeemilist kontrolli parandav toime, mistõttu võib HFrEF-patsientidel, kel on veresuhkur halvasti kontrolli all, eelistada karvedilooli (1).
Kõikide beetablokaatoritega tuleb diabeedi korral arvestada sellega, et need võivad maskeerida või nõrgendada hüpoglükeemia varaseid sümptomeid ning beetablokaatorite kasutamine võib olla seotud vere glükoosisisalduse regulatsiooni häirumisega (8). Sellegipoolest ei tohiks südamepuudulikkusega patsiendil kaasuva diabeedi tõttu beetablokaatoreid raviskeemist välja jätta, sest beetablokaatorid parandavad südamepuudulikkuse korral elulemust nii diabeedi olemasolul kui selle puudumisel (9). Vajadusel tuleks raviskeemi kohandada ning valida selline glükeemia kontrolli tagav raviskeem, mille korral on väiksem hüpoglükeemiate risk. Hüpoglükeemia tekke riski võivad suurendada näiteks sulfonüüluurea preparaadid ja insuliinid (6).
SGLT2 inhibiitorid
SGLT2 (naatriumist sõltuv glükoosi kaastransportija 2) inhibiitorid, millest Eestis on kasutusel dapagliflosiin ja empagliflosiin, inhibeerivad neerutorukestes naatriumist sõltuvat glükoosi kaastransportijat 2, mis omakorda vastutab glükoosi tagasiimendumise eest glomerulaarfiltraadist vereringesse. SGLT2 inhibiitori toimel väheneb glükoosi tagasiimendumine neerudes ja glükoos eritub uriiniga. Sellega seoses eemaldatakse organismist koos uriiniga oluline hulk glükoosi, mis vähendab vere glükoosisisaldust. Monoteraapiana vähendavad SGLT2 inhibiitorid HbA1c sisaldust 0,5–1,0% ega põhjusta hüpoglükeemiat. SGLT2 inhibiitorid soodustavad kehakaalu vähenemist ja vähendavad nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku. SGLT2 inhibiitorite sagedasem kõrvaltoime on kuseteede- ja genitaaliinfektsioonid. SGLT2 inhibiitorite toime on insuliinist sõltumatu, kuid nende efektiivsus sõltub neerufunktsioonist (6).
SGLT2 inhibiitorite kardiovaskulaarset ohutust on vaadeldud samuti mitmes uuringus (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE, CREDENCE). Empagliflosiin (uuringus EMPA-REG OUTCOME) vähendas oluliselt kolmeosalise liittulemusnäitaja riski (kardiovaskulaarne surm, surmlõppeta müokardiinfarkt ja surmlõppeta insult). Dapagliflosiin oli uuringus DECLARE-TIMI 58 kardiovaskulaarse ohutuse seisukohalt samaväärne, kuid ei vähendanud kolmeosalist liittulemusnäitajat. Uuringugrupis leiti vähem südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimisi, kuid ei leitud erinevust kardiovaskulaarses suremuses.
SGLT2 inhibiitorite kasulikud toimed kardiovaskulaarsüsteemile ei ole oluliselt seotud vereglükoosi taseme või kehakaalu vähendamisega. Kuna platseeboga võrreldes paranevad ravi korral tulemused väga kiiresti, võivad selle aluseks olla muutused hemodünaamikas.
Kuna kardiovaskulaarsetes ohutusuuringutes leiti palju kardiovaskulaarselt kasulikke toimeid, siis viidi läbi ka spetsiifiliselt südamepuudulikkuse ravile suunatud SGLT2 uuringuid. Esimene selleteemaline avaldatud uuring oli ravimiga dapagliflosiin läbiviidud DAPA-HF (7). Uuringus leiti, et võrreldes platseeboga vähendas dapagliflosiin 30% esimest südamepuudulikkuse halvenemise episoodi, 18% kardiovaskulaarse surma riski ning 15%-l patsientidest paranes elukvaliteet. See toime ei sõltunud sellest, kas patsientidel esines diabeet või mitte.
Empagliflosiiniga viidi läbi uuring EMPEROR-Reduced (11), kuhu kaasati täiskasvanud, vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega nii diabeediga kui diabeedita patsiente. EMPEROR-Reduced uuringus jõuti esmase tulemusnäitajani, millest selgus, et empagliflosiin on 25% tõhusam kui platseebo liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) vähendamisel lisatuna standardravile. Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise risk oli ravigrupis 31% väiksem kui platseebogrupis. Üldine ohutusprofiil vastas varem teadaolevale empagliflosiini ohutusprofiilile.
Sama ravimiklassiga on südamepuudulikkusega patsientidel käimas veel hulgaliselt teadusuuringuid, mis lähitulevikus kindlasti muudavad südamepuudulikkuse medikamentoosset käsitlust. Käigusolevates säilinud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientide uuringutes uuritakse dapagliflosiini näiteks PRESERVED-HF ja empagliflosiini EMPEROR-preserved uuringus. Praegu on need ravimid näidustatud diabeediga patsientidele, kuid kui tulevikus saabub uusi teadusandmeid, võib see muutuda.
Mittesoovitatavad diabeediravimid südamepuudulikkusega patsientidel
Euroopa Kardioloogide Seltsi diabeedi ravijuhendi (4) põhjal ei ole tiasolidiindioonid (glitasoonid) soovitatavad südamepuudulikkusega patsientidel, sest need suurendavad SP dekompensatsiooni ja hospitaliseerimise riski. Pioglitasoon on praegu Eestis ainsana kasutatav tiasolidiindioon. Pioglitasooni üks olulisem kõrvaltoime on vedeliku retsensiooni soodustamine, mis võib tuua kaasa kroonilise südamepuudulikkuse dekompensatsiooni ning on seetõttu vastunäidustatud kroonilise südamepuudulikkuse tunnustega patsientidele (6).
Ka dipeptidüül-peptidaas-4 inhibiitor saksagliptiin ei ole südamepuudulikkuse korral soovitatav, kuna saksagliptiini lisamisel väga suure kardiovaskulaarse riskiga 2. tüüpi diabeedihaigete raviskeemi ilmnes südamepuudulikkuse süvenemise sagenemine. Teistel DPP-4 inhibiitoritel pole seost südamepuudulikkuse süvenemisega täheldatud (6).
Lisaks eelnevatele on ka metformiin vastunäidustatud raske südamepuudulikkuse (NYHA III–IV), maksapuudulikkuse ja hüpokseemiaga kulgevate seisundite (sepsis, dehüdratatsioon) korral (6).
Kokkuvõte
Südamepuudulikkusega patsientidel esineb sageli kaasuva haigusena 2. tüüpi diabeet. Nende haiguste kooseisnemisel on oluline valida võimalikest ravimikombinatsioonidest välja parim. Üldised soovitused südamepuudulikkuse farmakoteraapia kohta ei sõltu diabeedi olemasolust, kuna kõik südamepuudulikkuse korral prognoosi parandavad ravimid avaldavad oma toimet sõltumata diabeedi kaasnemisest. Siiski tuleks panna tähele mõningaid olulisi aspekte. Näiteks võiks südamepuudulikkusega diabeetikutel võimalusel raviskeemis suukaudsetest ravimitest olla SGLT2 inhibiitor. Kuna beetablokaatorite kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel on väga oluline elulemuse parandamiseks, oleks diabeedi raviskeemis mõistlik minimeerida veresuhkru taseme suuri kõikumisi ja võtta arvesse sulfonüüluureatega seotud hüpoglükeemia tekkeriski.
Artikkel ilmus veebruari Perearstis. Ajakirja saab tellida siit.
Kasutatud kirjandus
Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D et al. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association and the Heart Failure Society of America: This statement does not represent an update of the 2017 ACC/AHA/HFSA heart failure guideline update. Circulation. 2019; 140 (7): e294.Täiskasvanute kõrgvererõhktõve käsitlus esmatasandil, RJ-I/1.2-2019. Ravijuhendite nõukoda. 2019.Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS et al. Risk Related to Pre-Diabetes Mellitus and Diabetes Mellitus in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Insights From Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial. Circ Heart Fail. 2016; 9 (1). Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7; 41 (2): 255–323.Kroonilise neeruhaiguse ennetus ja käsitlus, RJ-N/16.1-2017. Ravijuhendite nõukoda. 2017.Ambos A, Raie E, Kiudma T, Reppo I, Rätsep A, Tammiksaar K, Toomsoo T, Volke V. 2. tüüpi diabeedi Eesti ravijuhend 201 Eesti Arst 2016; 95 (7): 465–473.McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21; 381 (21): 1995–2008.Ravimi omaduste kokkuvõte. Karvedilool.Bell DS, Lukas MA, Holdbrook FK, Fowler MB. The effect of carvedilol on mortality risk in heart failure patients with diabetes: results of a meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2006 Feb; 22 (2): 287–296.Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A₁(c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J. 2010 Nov; 160 (5): 915–921.Packer M, Anker SD, Butler J et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8; 383 (15): 1413–1424.Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann et al. Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 May; 5 (5): 333–340.